jest wykładowcą kompozycji w Stanford University. Stopień doktora w tej dziedzinie uzyskał w University of California w San Diego, gdzie studiował przede wszystkim u Briana Ferneyhough. Jego utwory solowe, kameralne, chóralne, orkiestrowe, operowe i elektroakustyczne były wykonywane w Ameryce Północnej i Południowej, w Europie (w tym ważne wykonania na Międzynarodowych Letnich Kursach Nowej Muzyki w Darmstadcie), Afryce, Australii i Azji. 

Wiele spośród jego kompozycji stanowi wyzwanie postawione konwencjonalnym granicom muzycznym, jak utwory na trzech dyrygentów bez innych wykonawców, koncert na kwiaciarza i orkiestrę, utwór na instrumenty zrobione ze śmieci, wskazówki notacyjne na zegarkach przegubowych, kompozycje z wymyślonym językiem znaków opracowanych choreograficznie według dźwięków, amplifikowane rytuały dadaistyczne, ponaddwudziestometrowa partytura graficzna wystawiona w muzeum bez instrukcji dotyczących wykonania. Jego wykład wideo (TED Talk) o nudzie obejrzało ponad trzy miliony widzów. 

Mark Applebaum otrzymywał zamówienia od Betty Freeman, Merce Cunningham Dance Company, Fromm Foundation, Kronos Quartet, festiwalu Wien Modern, Paul Dresher Ensemble, St. Lawrence String Quartet, Meridian Arts Ensemble, Chamber Music America, festiwalu w Spoleto i wielu innych. San Francisco Contemporary Music Players wykonali jego kompozycję Rabbit Hole, dzieło kameralne, którego podstawą jest przewracanie stron. Kompozytor angażuje się w wiele intermedialnych przedsięwzięć, w tym we współpracę z artystami badającymi system nerwowy, reżyserami filmów, kwiaciarzami, architektami, choreografami i didżejami laptopowymi. 

Applebaum jest także uznanym pianistą jazzowym. W tym charakterze występował w wielu miejscach, od Sumatry do Wagadugu, często wraz ze swoim ojcem Bobem Applebaumem jako Applebaum Jazz Piano Duo. Jego muzyka została nagrana na płytach wytwórni Innova, Tzadik, Capstone, Blue Leaf, SEAMUS, New Focus, ChampdAction i Evergreen. 

Jest członkiem władz festiwalu Other Minds oraz Carleton College, gdzie prowadzi wykłady. Był również wykładowcą m.in. w Antwerpii, Santiago, Singapurze, Paryżu, Amsterdamie, Kopenhadze, Sztokholmie i Oksfordzie. Współpracuje z Atlantic Center for the Arts. W roku 2000 rozpoczął pracę na w Stanford University, gdzie kieruje grupą Stanford Improvisation Collective. W 2003 otrzymał Nagrodę im. Waltera J. Goresa za wybitne osiągnięcia w nauczaniu oraz uzyskał tytuł Hazy Family University Fellow in Undergraduate Education. 

Wybrane utwory(od 2005): 48 Objects na 16 wykonawców (2005), The Blue Cloak na solistę i sekstet (2005), Mobile for Paper na dowolną liczbę wykonawców (2005), Sixteen na szesnastu wykonawców (2005), The Bible Without God, utwór improwizowany (2005), Magnetic North na solistę i kwintet instrumentów dętych blaszanych (2006), 48 Objects na 16 wykonawców (2005), Martian Anthropology 4.5.6, opera kameralna (2005), Echolalia, amplifikowane rytuały dadaistyczne (2006), 40 Cryptograms, utwór improwizowany (2006), Agitprop na orkiestrę symfoniczną i zespół jazzowy (2006), Variations on Variations on a Theme by Mozart na taśmę (2006), The Composer’s Middle Period na sekstet (2007), Sock Monkey na orkiestrę (2007), Theme in Search of Variations I na trio (2007), On the Nature of the Modern Age na duo fortepianowe (2007), Theme in Search of Variations II na kwintet (2007), Theme in Search of Variations III na kwartet (2007), Mediumna kwartet (2008), Pause na fortepian (2009), Straitjacket na kwintet perkusyjny (2009), Concerto for Florist and Orchestra (2009), Curb Weight Surgical Field, duo na fortepian i dwóch wykonawców (2010), Aphasiana gesty rąk i taśmę (2010), Coat Room na oktet (2012), The Second Decade na kwartet perkusyjny (2012), Rabbit Hole na oktet (2012), Gone, Dog. Gone! na duo perkusyjne (2012), The First Decade na perkusję (2012), 30 na 12 perkusistów (2012), The Third Decade na septet perkusyjny (2012), Clicktrack dla 12 perkusistów (2014), Composition Machine #1 na perkusję (2014), Speed Date na skrzypce i wiolonczelę (2014), Speed Dating na oktet (2014), Wristwatch: Speed Dating (2014), Wristwatch: Control Freak na różne zestawy wykonawców (2015), Darmstadt Kindergarten na kwartet smyczkowy (2015), Dead Name na kwartet smyczkowy (2017), Administocracy na głos, klarnet basowy, trąbkę i puzon (2017), Xenophobe: In Memory of Democracy na orkiestrę (2017), Control Freak na rozmaite obsady kameralne (2015–18).