jest wykładowcą kompozycji na Uniwersytecie Stanforda. Stopień doktora w tej dziedzinie uzyskał na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, gdzie studiował przede wszystkim u Briana Ferneyhough. Jego utwory solowe, kameralne, chóralne, orkiestrowe, operowe i elektroakustyczne były wykonywane w Ameryce Północnej i Południowej, w Europie (w tym ważne wykonania na Międzynarodowych Letnich Kursach Nowej Muzyki w Darmstadcie), Afryce, Australii i Azji.


Wiele spośród jego kompozycji stanowi wyłom w konwencjonalnych ramach, jak utwory na trzech dyrygentów bez innych wykonawców, koncert na kwiaciarza i orkiestrę, utwór na instrumenty zrobione ze śmieci, wskazówki notacyjne na zegarkach przegubowych, kompozycje z wymyślonym językiem znaków opracowanych choreograficznie według dźwięków, amplifikowane rytuały dadaistyczne, ponaddwudziestometrowa partytura graficzna wystawiona w muzeum bez instrukcji dotyczących wykonania. Jego wykład wideo TED o nudzie obejrzało ponad pięć milionów widzów. 

Mark Applebaum otrzymywał zamówienia od Betty Freeman, Merce Cunningham Dance Company, Fromm Foundation, Kronos Quartet, festiwalu Wien Modern, Paul Dresher Ensemble, St. Lawrence String Quartet, Meridian Arts Ensemble, Chamber Music America, festiwalu w Spoleto i wielu innych. Kompozytor angażuje się w wiele intermedialnych przedsięwzięć, w tym we współpracę z artystami badającymi układ nerwowy, reżyserami filmów, kwiaciarzami, architektami, choreografami i didżejami laptopowymi. 

Applebaum jest także uznanym pianistą jazzowym. W tym charakterze występował w wielu miejscach, od Sumatry do Wagadugu, często wraz ze swoim ojcem Bobem Applebaumem jako Applebaum Jazz Piano Duo. Jego muzyka została nagrana na płytach wytwórni Innova, Tzadik, Capstone, Blue Leaf, SEAMUS, New Focus, ChampdAction i Evergreen. 

Jest członkiem zarządu festiwalu Other Minds oraz Carleton College, gdzie prowadzi wykłady. Był również wykładowcą m.in. w Antwerpii, Santiago, Singapurze, Paryżu, Amsterdamie, Kopenhadze, Sztokholmie i Oksfordzie. Współpracuje z Atlantic Center for the Arts. W roku 2000 rozpoczął pracę na Uniwersytecie Stanforda, gdzie kieruje grupą Stanford Improvisation Collective. W 2003 otrzymał Nagrodę im. Waltera J. Goresa za wybitne osiągnięcia w nauczaniu oraz uzyskał tytuł Hazy Family University Fellow in Undergraduate Education (2010–20). 

Wybrane utwory (od 2005): 48 Objects na 16 wykonawców (2005), The Blue Cloak na solistę i sekstet (2005), Mobile for Paper na dowolną liczbę wykonawców (2005), Sixteen na 16 wykonawców (2005), The Bible Without God, utwór improwizowany (2005), Martian Anthropology 4.5.6, opera kameralna (2005), Magnetic North na solistę i kwintet instrumentów dętych blaszanych (2006), Echolalia, amplifikowane rytuały dadaistyczne (2006), 40 Cryptograms, partytura graficzna (2006), Agitprop na orkiestrę symfoniczną i zespół jazzowy (2006), Variations on Variations on a Theme by Mozart na taśmę (2006), The Composer’s Middle Period na sekstet (2007), Sock Monkey na orkiestrę (2007), Theme in Search of Variations I na trio (2007), On the Nature of the Modern Age na duo fortepianowe (2007),Theme in Search of Variations II na kwintet (2007), Theme in Search of Variations III na kwartet (2007), Medium na kwartet (2008), Pause na fortepian (2009), Straitjacket na kwintet perkusyjny (2009), Concerto for Florist and Orchestra (2009), Curb Weight Surgical Field, duo na fortepian i dwóch wykonawców (2010), The Metaphysics of Notation, partytura graficzna (2010), Aphasia na gesty rąk i taśmę (2010), Coat Room na oktet (2012), The Second Decade na kwartet perkusyjny (2012), Rabbit Hole na oktet (2012), Gone, Dog. Gone! na duet perkusyjny (2012), The First Decade na perkusję (2012), 30 na 12 perkusistów (2012), The Third Decade na septet perkusyjny (2012), Clicktrack dla 12 perkusistów (2014), Composition Machine #1 na perkusję (2014), Speed Date na skrzypce i wiolonczelę (2014), Speed Dating na oktet (2014), Wristwatch: Speed Dating (2014), Wristwatch: Control Freak na różne zestawy wykonawców (2015), Darmstadt Kindergarten na kwartet smyczkowy (2015), Three Unlikely Corporate Sponsorships na taśmę (2016), Dead Name na kwartet smyczkowy (2017), Administocracy na głos, klarnet basowy, trąbkę i puzon (2017), Xenophobe: In Memory of Democracy na orkiestrę (2017), 50 Things na dwoje skrzypiec (2017), Control Freak na rozmaite obsady kameralne (2015–18), Tricks, sztuczka karciana zsynchronizowana z taśmą (2018), List na taśmę (2018), Canoe Patron na animację w Powerpoincie z taśmą (2018), Springtime for Travis and Andy na gitarę elektryczną i perkusję (2018), Flashlight na kwartet smyczkowy (2018), Venture Capital Punishment na septet z rytuałami (2020), More or Less na skrzypce i nagrane skrzypce (2020).